Jednym z bardziej poznanym defektów metabolizmu glikogenu jest choroba McArdle’a (GSD V). Jest ona scharakteryzowana przez zupełny brak lub zaburzenie funkcjonowania enzymu miofosforylazy (znanej również jako mięśniowa fosforylaza glikogenu). Rola tego enzymu w rozkładzie glikogenu jest niezmiernie istotna, gdyż odłącza on 1,4-łańcuchy glikozydowe od łańcucha glikogenu w procesie fosforolizy, czyli pierwszym etapie glikogenolizy.  Bierze on aktywny udział w metabolizmie węglowodanów poprzez oddziaływanie z wewnątrzkomórkowymi zapasami glikogenu, w wyniku czego jest jednym z ważniejszych enzymów odpowiadających za homeostazę glukozy w komórce. W organizmie występują 3 izoformy tego enzymu, mózgowa (PYGB), wątrobowa (PYGL) oraz mięśniowa (PYGM), której defekt jest odpowiedzialny za występowanie glikogenozy typu V.

U większości dotkniętych chorobą pacjentów występuje całkowite zahamowanie funkcjonalności enzymu, jednak niektóre przypadki obejmują pacjentów z aktywnością do około 20-30 %. Najczęstszą występującą mutacją powodującą ten defekt jest nonsensowna mutacja w miejscu R50X, która substytuuje argininę w miejscu 50 na kodon STOP, która odpowiada za 40-50% obserwowanych przypadków u pacjentów rasy białej. Z powodu swojej dużej powtarzalności mutacja to może być celem potencjalnych terapii farmakologicznych. Skuteczne mogą okazać się leki indukujące read through przedwcześnie odczytanego kodonu stop, co może pomóc w ponownej ekspresji GP-MM.

Charakterystycznym dla MD fenomenem jest tzw. efekt drugiego oddechu (ang. second-wind effect) obserwowany u pacjentów cierpiących na chorobę McArdle’a. Charakteryzuje się on kilkuminutowym ustąpieniem bólów mięśniowych i zmęczenia po wysiłku. Podczas ćwiczeń to zjawisko może prowadzić do wyższej wytrzymałości, ponieważ pacjenci są w stanie być aktywni przez dłuższą długość czasu. Pierwsza hipoteza dotycząca efektu drugiego oddechu wiązała go z opóźnionym rekrutowaniem i wykorzystywaniem wolnych kwasów tłuszczowych jako źródła energii podczas wysiłku. Wykazano wtedy korzystny wpływ stałego podawania roztworu emulgowanego tłuszczu w 4% glukozie na wydolność mięśniową.

Innym szlakiem metabolicznym, który może mieć wpływ na uszkodzenia mięśni szkieletowych w przebiegu MD jest tzw. szlak XO (ang. xanthine oxidase pathway).      Wykazano wpływ stresu oksydacyjnego na indukcję rabdomiolizy w przebiegu choroby McArdle’a (24). Zaangażowanie tego szlaku stwierdzono na podstawie aktywności inhibitorów XO, takich jak allopurynol, które działają łagodząco na wady mięśniowe. Oparcie się na tym szlaku (podobnie jak na cyklu nukleotydów purynowych) może zostać nasilone w sytuacji niskiej dostępności glikogenu w mięśniach. U niektórych pacjentów z chorobą McArdle’a opisano również nietypowy wzrost poziomu hipoksantyny w tkankach. Allopurynol to inhibitor oksydazy ksantynowej, jest powszechnie stosowany jako jeden z najbardziej skutecznych leków do obniżania stężenia mocznika, zarówno in vivo jak i in vitro. Jest analogiem strukturalnym hipoksantyny i aktywnie wpływa na katabolizm puryn. Jego działanie inhibujące XO opiera się na formowaniu w odwracalnej reakcji kompleksu z molibdenem i oddziaływaniu z purynami będącymi w kontakcie z enzymem, w ten sposób blokując ich utlenianie. Opisano ochronny wpływ allopurynolu na uniknięcie uszkodzeń mięśniowych u sportowców po intensywnym wysiłku fizycznym. Przyjmowanie allopurynolu powoduje również brak występowania peroksydacji lipidów wywoływanej wysiłkiem fizycznym.

Tekst: fragment pracy licencjackiej pani Alicji Gągały pt.: „Mechanizm działania wybranych substancji w leczeniu chorób spichrzeniowych glikogenu”, napisanej pod kierunkiem Marty Migockiej-Patrzałek